霍晓川教授导读替罗非班联合血管内治疗急性

文献导读

血管内治疗（EVT）已被证明是一种有效的治疗方法，可以改善特定的急性缺血性卒中（AIS）患者的功能预后，已被现行临床实践指南推荐。

然而，在手术过程中，内皮损伤引起的血小板活化可能导致血栓栓塞并发症，并导致早期再闭塞。高选择性糖蛋白（GP）IIb/IIIa受体拮抗剂替罗非班可有效抑制血小板活化的最终途径，已被证明对急性冠脉综合征有效。虽然AIS的适应症尚未得到食品和药品监督管理局的批准，但替罗非班已经在最近的临床实践中被广泛用于预防AIS的EVT早期血栓形成。

然而，作为一种非说明书用途，替罗非班在AIS中的临床证据有限。只有两项研究评估了替罗非班用于AISEVT的可行性，结果相互矛盾。因此，我们的目的是研究替罗非班联合EVT治疗AIS的安全性与疗效。

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摘要

目的

临床实践中，替罗非班可用于急性缺血性卒中（AIS）患者的治疗，但应用后是否增加出血风险、能否改善血管内治疗等结果尚不清楚。本研究旨在评估替罗非班联合EVT治疗AIS的疗效和安全性。

方法

将年至年连续接受EVT的AIS患者纳入前瞻性卒中登记。疗效结果为3个月时改良Rankin量表（mRS）评分和24小时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分。安全性结果为症状性颅内出血（sICH）、任何住院颅内出血、住院死亡和3个月死亡。

结果

例患者中，82例（38.9%）接受替罗非班治疗。应用替罗非班的39名患者（48.1%）和未应用替罗非班的44名患者（36.1%）的mRS评分为0~2调整后的优势比（OR）为2.41；95%可信区间（CI）为1.11-5.23，P=0.。替罗非班组24小时的NIHSS评分较低（9.5比12.0，调整后P=0.）。

5例（6.1%）替罗非班组和16例（12.4%）非替罗非班组患者出现sICH（校正OR，0.54；95%CI，0.16-1.83，P=0.32）。10例（12.2%）应用替罗非班和41例（31.8%）未应用替罗非班的患者发生院内颅内出血（校正OR，0.32；95%CI，0.13-0.76，P=0.01）。7例（8.5%）替罗非班组和16例（12.4%）非替罗非班组患者发生院内死亡（校正OR，0.69；95%CI，0.22-2.13，P=0.52）。共有13例（15.9%）应用替罗非班和22例（17.1%）未应用替罗非班的患者在3月时死亡（校正OR，0.98；95%CI，0.40-2.40，P=0.96）。

结论

替罗非班联合EVT治疗3个月时mRS评分较低，24小时NIHSS评分较低，sICH发生率、住院死亡率和3个月死亡率无明显相关性。

材料和方法

研究设计与患者

一项前瞻性队列研究以中国卒中学医院卒中登记中心为基础开展。

从年1月至年4月，连续的缺血性卒中患者接受EVT登记。中国指南建议每个符合条件的患者应接受静脉注射（IV）组织纤溶酶原激活剂（tPA）作为初始治疗。

根据一套纳入和排除标准，评估后续EVT的适用性。

纳入标准为：（i）年龄≥18岁；（ii）症状出现时间6h；（ii）磁共振血管造影评估大动脉闭塞；（iv）有tPA禁忌症的患者；（v）静脉溶栓失败；以及（vi）获得知情同意。

排除标准为：（i）3周内有颅内出血史；（ii）有任何活动性出血或出血体质；（iii）血小板水平/μL；（iv）国际标准化比率1.7；（v）血糖浓度2.8或22.0mmol/L；和（vi）对造影剂过敏。

治疗

年，中国卒中学会专家共识指南建议，如果患者有早期再闭塞的高风险，则静脉注射替罗非班与EVT联合应用。在实践中，替罗非班在以下条件下应用：（i）血栓切除术后闭塞部位残余狭窄≥50%；（ii）支架或球囊成形术的抢救性治疗；（iii）手术过程中可能存在的内皮损伤（例如，血栓切除尝试≥3次）；（iv）支架取栓过程中的远端栓塞；以及（v）首次再灌注后再次闭塞。排除标准是：（i）对替罗非班注射液的任何成分过敏；（ii）对抗血栓药物的其他禁忌症。

根据指南，替罗非班在EVT后持续给药16~24h，剂量为0.15μg/kg/min，如果肌酐清除率30mL/min，则减少50%。考虑到替罗非班半衰期短及快速消除，在输注结束前4h，给予双联抗血小板药（阿司匹林mg和氯吡格雷75mg）作为桥接疗法。

对照组仅行血管内治疗。术后24h口服抗血小板药物（阿司匹林mg或氯吡格雷75mg）。

研究医院伦理委员会批准，并在研究前获得每位患者或法定代理人的知情同意。对于在EVT前接受静脉注射tPA的患者，签署一份关于使用替罗非班的额外同意书，以告知潜在的出血风险。

数据收集

入院时收集基线特征，包括年龄、性别、既往病史、国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、发病至治疗时间、血压、血糖和血小板计数。其他实验室检测在2~7天进行。入院时和血管内治疗后24h或神经功能恶化的任何时间点进行计算机断层扫描或磁共振成像。出院后3个月进行电话随访，记录病死率、改良Rankin量表（mRS）评分及所有并发症。

结果评估

疗效结果为：（i）3个月时的mRS评分（良好结果定义为mRS评分0~2）和（ii）24小时的NIHSS评分。

安全性结果为：（i）症状性颅内出血（sICH），定义为计算机断层扫描出血和NIHSS评分≥4分的神经系统恶化；（ii）任何住院颅内出血（ICH），在EVT后24h或神经系统恶化的任何时间通过计算机断层扫描进行评估；（iii）住院死亡；以及（iv）3月死亡。

统计分析

基线特征显示为连续变量的平均值（SD）或中位数（四分位间距），分类变量的基线特征为n（%）。两组比较采用Mann-WhitneyU检验、Studentt检验或Fisher精确检验（如适用）。使用多变量logistic回归模型评估应用替罗非班与分类结果（3月时的mRS评分、sICH、院内ICH、住院死亡和3月死亡）之间的关系，并使用多变量线性回归模型评估24NIHSS评分作为连续结果。具有基线特征差异的变量和经单变量分析确定为临床相关或P0.1的变量被纳入模型中。考虑到可用事件的数量，选择变量时要谨慎。统计分析采用SPSS22.0（IBM公司，Armonk，NY，美国）（P0.05被认为具有显著差异）。

从年1月到年4月，共有名AIS患者接受EVT治疗。共有82例（38.9%）患者接受替罗非班联合治疗。两组之间的基线特征总体上相似，除了发病到治疗时间、血小板计数和静脉注射tPA前处理。

疗效结果

在3个月时，替罗非班组39例（48.1%）和对照组44例（36.1%）患者有良好的预后，但无显著差异（P=0.）（图1）。与对照组相比，替罗非班组24小时NIHSS评分中位数较低（9.5比12.0）。然而，这在统计学上并不显著（P=0.）。表2总结了疗效结果。

安全结果

替罗非班组5例（6.1%）和对照组16例（12.4%）出现sICH，但差异无统计学意义（P=0.）。与替罗非班组相比，对照组的颅内出血发生率更高（31.8%比12.2%；P=0.）。替罗非班组7例（8.5%）和对照组16例（12.4%）在住院期间死亡，两组无显著差异（P=0.）。此外，两组在3个月时的死亡率没有差异（15.9%对17.1%；P=0.）。表2总结了安全结果。

Table2.Efficacyandsafetyout