脑微血管损伤创伤性脑损伤诱导的神经变性中

邓松筠蔡君婷翻译张丽娜校对

摘要

创伤性脑损伤(TBI)是人类最常见的疾病之一，可导致幸存者长期残疾。新出现的数据表明，TBI后数年仍会发生功能改善或恶化。在这方面，TBI被认为是晚年神经退行性疾病的危险因素。TBI包含了多种疾病过程，其中不同的损伤亚型和多种分子机制相重叠。识别和测量这些亚型是发展针对特定病理生理学过程进行治疗的精准医学所需要的。创伤性微血管损伤是一种常见但研究相对较少的TBI内表型。在本篇综述中，我们描述了人和动物TBI中微血管功能障碍的证据，探讨了血管功能障碍在神经退行性疾病中的作用，并讨论了血管导向治疗在改善TBI相关神经变性方面的潜在机会。我们讨论了血管导向疗法在TBI中的治疗潜力，以及临床前模型的应用和局限性。

创伤性脑损伤(TBI)是一种普遍存在的疾病，影响着全世界所有年龄、种族和社会经济阶层。尽管可能有很多TBI未被报告，仅在美国，每年至少有万人因TBI至急诊科就诊。TBI在低收入和中等收入国家的发病率更高，是这些国家年轻人死亡和残疾的主要原因。由于头部损伤经常影响年轻人最强的年龄段工作能力，与其他伤害和疾病相比，累积的生产力损失更高。即使是轻度TBI(MTBI)（通常被称为脑震荡），占所有TBI的80%-90%，也会造成巨大的社会和经济负担，并占TBI总寿命成本的44%。随着人口老龄化，老年人跌倒引起的TBI正变得越来越普遍，并且由于共存的内科疾病、抗凝剂的使用和疾病恢复缓慢，与更高的发病率和死亡率相关。公共卫生倡议侧重于通过自行车头盔、跌倒预防、安全带使用、运动影响政策的改变和其他公共安全措施来预防伤害，在降低严重TBI相关发病率和死亡率方面非常有效。临床管理的重点是在严重损伤的情况下控制颅内压和脑水肿、缺氧或脑代谢需求，尽管这些干预措施对临床结果的影响不尽人意。此外，没有任何疗法可以减轻轻度TBI造成的残疾，而这一直被医疗保健系统所忽视。

传统上，TBI被概念化为由初始机械冲击引起的初级损伤事件，继发性损伤是由于对初级损伤的分子和细胞反应而引起的。继发性损伤可在周围脑组织中引起级联反应。即使在最严重的情况下，这种继发性损伤也被认为只会持续几周或至多一个月，随后的恢复轨迹通常在几个月内或至多1年内基本完成。过去十年积累的证据已使人们认识到，对于许多患者来说，TBI的后果在最初恢复的急性时期之后很长时间仍在继续演变。纵向研究表明，TBI后的结果并不是固定的，因为在损伤后许多年，神经功能可能会有所改善和/或恶化。因此，TBI可以被最好地概念化为由损伤引发的慢性健康状况，它会引发长期的、仍然知之甚少的下游事件，这些事件可以影响大脑功能数十年，并对多种健康结果产生终身影响。

鉴于其复杂性，我们迫切需要更好地了解在急性期和慢性期导致TBI相关功能障碍的具体病理生理机制。在动物模型中，针对参与继发性损伤的分子靶点的干预已经成功地限制了损伤的范围并改善了神经恢复。这些结果说明有效的治疗干预是可能的，但治疗效果尚未在人体中实现。在本综述中，我们特别