急性单发性创伤性脑损伤相关性凝血病的危险

创伤性脑损伤(traumaticbraininjury,TBI)目前全世界发病率大约在每年.35/10万人，导致较高的病死率和伤残率。TBI可因是否合并颅脑以外的损伤而分为单发性TBI和多发性TBI，其中前者主要指头部简明损伤定级(AIS)≥3分且其他部位AIS3分的患者。由TBI引起的血液低凝状态或高凝状态，可导致颅内进展性出血或脑梗死，称为TBI相关性凝血病，凝血病的存在加重患者病情，增加伤残率和病死率。无论既往是否有抗凝或抗血小板药物治疗史，创伤后凝血功能不同程度的改变均可能对患者预后造成不良影响，必须及早发现并采取相应的干预措施。关于TBI相关性凝血病的危险因素已有文献报道，但结论仍存在较多分歧。同时，探讨凝血功能的各项指标与相关危险因素之间的关系，有利于进一步认识TBI相关性凝血病的发生发展过程，进而为其诊疗提供指导。因此，笔者对单中心收治的既往无凝血病史或抗凝抗血小板等药物治疗史的急性单发性TBI患者资料进行回顾性分析，探讨急性单发性TBI相关性凝血病的独立危险因素，研究该独立危险因素与反映内源性凝血途径、外源性凝血途径、血小板、纤溶系统等相关凝血功能检测指标的相关性。

1　临床资料与方法

1.1　一般资料

采用病例对照研究的方法，回顾性分析中国医院神经外科自年7月至年6月住院治疗的急性单发性TBI患者。

纳入标准：(1)有明确的外伤史；(2)创伤发生在入院前3d内(急性)；(3)头部AIS≥3分且其他部位AIS3分的患者(单发性)；(4)伤后3d内存在凝血功能障碍。排除标准：(1)既往有凝血病史或抗凝抗血小板药物服用史；(2)伤前患有脑部疾病(肿瘤或血管性疾病)及其他部位的恶性肿瘤；(3)存在肾功能障碍；(4)受伤前已存在肝功能异常或明确的急慢性肝胆系统疾病；(5)失血量20%；(6)大量输液史；(7)合并酸中毒。

创伤性凝血病的诊断标准为凝血功能相关指标中的1项或多项异常，包括凝血酶原时间(PT)延长超过正常值上限3s(参考值11.0～14.3s)，国际标准化比值(INR)1.2(参考值0.82～1.15)，活化部分凝血活酶时间(APTT)延长超过10s(参考值31.5～43.5s)，纤维蛋白原(Fg)2g/L(参考值2.00～4.00g/L)，血小板计数(PC)×/L[参考值(～)×/L]。

共纳入患者例，其中男例，女38例；年龄4～88岁，平均44岁。重度[格拉斯哥昏迷评分(GCS)3～8分]90例，中度(9～12分)33例，轻度(13～15分)68例。致伤原因：交通伤67例，摔伤36例，坠落伤30例，砸伤19例，砍伤2例，刺伤2例，爆炸伤1例，受伤原因不明34例。开放性损伤9例，闭合性损伤例。患者至少存在以下损伤类型的一种，分布情况为脑挫裂伤和(或)脑内血肿例，硬膜外血肿85例，硬膜下血肿69例，脑室内出血6例，其中单独或合并蛛网膜下腔出血例，合并颅骨骨折例。CT影像学提示中线移位63例。其中至少1项凝血指标异常患者70例(凝血障碍组)，即创伤性凝血病发生率为36.6%。凝血指标异常的分布情况为PT异常11例，APTT异常2例，INR异常36例，Fg异常55例，PC异常7例。无凝血指标异常患者例(对照组)。

1.2　观察指标

所有患者均在入院后且伤后3d内进行凝血功能检测。创伤性凝血病的发生与多种因素相关，分析急性单发性TBI相关性凝血病的相关危险因素，即患者性别、年龄、损伤严重程度、CT中线移位及损伤类型(硬膜下血肿和脑室内出血)；进一步分析颅脑损伤严重程度与各项具体凝血指标(PT、APTT、INR、Fg和PC)的关系，以及患者损伤类型和CT中线移位分别与凝血功能指标的相关性。

1.3　统计学分析

应用SPSS22.0统计软件，二分类多因素资料运用Logistic回归分析，等级资料和二分类变量四格表资料分别采用Mann－WhitneyU检验和Pearsonχ2检验。所有变量均用频数表示，P0.05为差异有统计学意义，OR1代表是危险因素。

2　结果

2.1　创伤性凝血病的相关危险因素

创伤性凝血病的发生与患者年龄、性别无明显相关性，但与TBI严重程度及CT中线移位呈明显相关性(P0.05，OR1)。就具体损伤类型而言，急性硬膜下血肿和脑室内出血患者发生创伤性凝血病的概率明显升高(P0.05或0.01，OR均1)。表明急性单发性TBI患者中损伤严重程度、硬膜下血肿、脑室内出血及CT中线移位是创伤性凝血病的独立危险因素。见表1。

表1

TBI相关性凝血病危险因素Logistic回归分析

2.2　创伤性凝血病独立危险因素与凝血功能各指标间的相关性

2.2.1　TBI严重程度与INR和Fg的相关性：

TBI严重程度与INR(P0.05)和Fg(P0.01)相关。TBI程度越严重越容易出现INR和Fg的异常，越容易在创伤后发生凝血功能障碍。见表2。

表2

TBI严重程度与INR和Fg的相关性(例)

2.2.2　TBI类型与INR、Fg、PT和PC的相关性：

急性硬膜下血肿与INR(P0.01)和Fg(P0.01)相关；而脑室内出血与PT和PC(P0.01)均呈相关性。由此可见，在出现急性硬膜下血肿患者中，凝血功能指标INR和Fg更容易出现异常，而在脑室内出血的患者中PT和PC更容易出现异常，最终均导致创伤性凝血病的发生。见表3，表4。

表3

急性硬膜下血肿与INR和Fg的相关性(例)

表4

脑室内出血与PT和PC的相关性(例)

2.2.3　CT中线移位与Fg和PC的相关性：

CT中线移位与凝血功能指标之间的相关性结果显示，CT中线移位与Fg(P0.05)和PC(P0.05)均呈相关性。表明发生颅脑CT中线移位的患者出现Fg和PC异常的概率更高，创伤性凝血病的发生率更高。见表5。

表5

CT中线移位与Fg和PC的相关性(例)

3　讨论

创伤性凝血病在TBI中的发生与损伤严重程度等相关。然而，目前国内外针对创伤性凝血病发生的相关危险因素仍然存在争议，一方面是由于在样本筛选的方法上存在差异，更重要的是创伤性凝血病在国际上尚无明确定义。同时，不同危险因素是通过何种机制影响凝血病的发生、发展及预后，也尚未明确。笔者旨在分析创伤相关性凝血病的独立危险因素，并进一步探讨相关独立危险因素与具体凝血功能指标异常的相关性，为探讨创伤性凝血病的内在发病机制提供线索，进而有利于指导临床上创伤性凝血病的诊疗。

本研究中，发生凝血病的重型TBI患者占60%(42/70)，而对照组则占40%(48/)，可见凝血障碍组重型TBI比例明显高于对照组，笔者通过二分类Logistic回归分析发现，TBI严重程度是创伤性凝血病发生的独立危险因素，可以用来预测TBI相关性凝血病的发生。为了监测凝血病的发生发展，笔者进一步分析TBI严重程度与凝血功能指标的关系，结果发现TBI严重程度与INR和Fg异常相关。INR和Fg均为反映外源性凝血途径的灵敏指标(PT主要由肝脏合成的凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的水平决定，PT是外源凝血系统较为敏感和最为常用的筛选指标。WHO于20世纪80年代早期用INR将PT标准化，可用来反映外源性凝血是否正常)。传统认为，创伤性凝血病的发生与低血压、休克、低体温、酸中毒、大量补液及血液稀释等相关。在单发性TBI引起的创伤性凝血病中，这些因素也起作用，但是即便不存在大量输液等情况下，也能发生创伤性凝血病，提示存在其他的发病机制，比如脑组织破坏后引起组织因子大量释放，激活外源性凝血途径，组织因子在硬膜下血肿、脑室内出血或中线移位患者等发生脑组织破坏时可大量释放。另外，严重TBI可造成肝功能损害，进而导致大量凝血因子的减少。纤溶功能的亢进导致凝血与抗凝系统的失衡等。本研究结果表明，TBI引起的凝血功能障碍可能与组织因子的大量释放，导致外源性凝血途径的过度激活造成的先高凝后低凝有关。笔者在前期研究中也发现，TBI后患者可出现肝功能损害，尤其在重型TBI患者中。血浆Fg是纤维蛋白的前体，在凝血的最后阶段，可溶性Fg转变成不溶性纤维蛋白，使血液凝固，同样也依赖于肝功能的变化，肝功能的严重障碍会导致Fg合成减少。提示急性TBI导致的肝功能异常，也是引起创伤性凝血病的重要机制。

为了明确TBI类型与凝血功能障碍的关系，笔者系统分析了创伤性凝血病与损伤类型的关系，包括脑挫裂伤和(或)脑内血肿、硬膜下血肿、硬膜外血肿、脑室内出血、蛛网膜下腔出血、颅骨骨折等，以及开放性损伤。结果表明，创伤性凝血病的发生与急性硬膜下血肿、脑室内出血呈明显相关性，同时还提示CT中线移位与创伤性凝血病相关，而与硬膜外血肿、脑挫裂伤及蛛网膜下腔出血等无相关性。同样，作为创伤性凝血病发生的独立危险因素，笔者又进一步明确了急性硬膜下血肿、脑室内出血及CT中线移位与各凝血功能指标的关系，结果发现急性硬膜下血肿与INR和Fg异常明显相关；CT中线移位与Fg和PC异常相关，而脑室内出血则与PT和PC异常相关。这些结果的证实均对预测凝血病的发生和及时纠正创伤性凝血病的进展有重要意义。急性硬膜下血肿和脑室内出血引起的脑组织的破坏和血管的撕裂可引起大量组织因子释放，致使外源性凝血途径的异常，进而导致创伤性凝血病的发生，导致PT、INR和Fg等外源性凝血途径的指标发生异常。而CT中线移位同样可以激活上述机制，进而导致凝血功能障碍。可见，外源性凝血途径异常在不同危险因素导致的创伤性凝血病的发生过程中发挥了至关重要的作用。血小板作为血栓形成的主要组成部分，其数量和功能的异常也是创伤性凝血病的发生机制之一，有报道脑组织损伤能促发神经体液因子释放，导致血小板凝聚功能下降。笔者推测脑室内出血及CT中线移位可能引起血小板抑制因子等相关细胞因子的释放，进而导致血小板数量及功能的减退，并最终成为创伤性凝血病发生过程中的一个重要环节。

总之，急性TBI严重程度、急性硬膜下血肿、脑室内出血及CT中线移位作为急性单发性TBI后产生创伤性凝血病的独立危险因素，可用来预测凝血病的发生，而同时这4个独立危险因素分别又与INR、Fg、PT和PC存在明显相关性，即均可能通过外源性凝血途径的过度激活、肝功能损伤、纤溶功能亢进、血小板数量及功能减退等机制引起创伤性凝血病的发生。因此，在临床工作中既要高度重视这些危险因素的出现，同时又要及时进行INR、Fg、PT和PC等凝血功能指标的监测，并给予有效的干预方式如应用新鲜冰冻血浆及重组凝血因子Ⅶa等，调整患者创伤后出现先高凝后低凝的波动状态，合理使用保肝药物和丝氨酸蛋白酶抑制剂、氨甲环酸等主要的抑制纤溶亢进药物，纠正患者创伤后出现的纤溶亢进等，从而防止凝血病的发生和进展，有效改善患者的预后。

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