临床案例mNGS助力罕见烟曲霉颅内感

序言

深圳一男子年仅37岁，出现严重的脑梗症状，还伴有持续的低热。而脑梗、低热的原因，mNGS检测后发现竟然是罕见颅内真菌感染中的一种-烟曲霉感染。即便是在欧美医学发达的国家和地区，类似的颅内感染最多也就是活上天。但在医院神经内科，这个年轻的生命在医护人员的倾力相救下，逐渐康复。

01

白血病骨髓移植后骤然脑梗

今年37岁的林先生，堪称命途多舛。

两年前被检查出了急性淋巴细胞白血病后，他在北京接受了造血干细胞移植，长期服用免疫抑制剂以避免排斥反应出现，影响干细胞移植效果。

病情稳定了一年多，却在今年3月开始出现了新状况。他突然在深圳家中出现了脑梗症状，半侧肢体偏瘫，还伴随有持续的低热。

家人很快将医院接受治疗，可经历了将近一个月的治疗，效果并不突出，未见明显好转。脑梗症状依旧，37度多的低烧如影随行。兜兜转转，医院转送到了医院神经内科继续接受治疗，暨大附一院神内张誉博士成了他的主治医生。

影像检查及其他辅助指标提示，林先生右侧颈动脉和大脑中动脉两条主干道因堵塞而消失并且白细胞偏低（使用免疫排斥药的原因），除此之外其他实验室检查指标正常。

图片来源：医院神经内科张誉博士

转入广州第四天，林先生开始出现严重谵妄现象，情绪非常暴躁、激动，还完全认不出一直陪护在身边不离不弃的妻子。

“得考虑是颅内感染，普通脑梗并不会出现类似情况，患者偶尔出现的低热，也正是因为感染因素导致”，神经内科主任黄立安和副主任毕伟以及张誉博士都有了新的判断，并马上为林先生进行腰椎穿刺。”结果十分惊人，正常人的颅内压在毫米水柱之内，而患者的颅压已经高得突破了上限的测量仪。”

02

脑内感染罕见真菌

人类的大脑自有一套保护机制，又叫做血脑屏障。诸如真菌这样的病原体，一般情况下极难突破这一屏障，攻击脑部，除非患者免疫力极其低下时。而林先生因为长期服用免疫抑制剂，本就属于免疫力低下人群。

有了基本的判断，要找出真正的致病元凶却非常麻烦，一般攻击人类脑部的病原体，要么是真菌，要么是结核菌，广州治疗团队基本判断是真菌感染。在没有确定元凶前，治疗团队决定先上针对真菌的广谱抗真菌药。

“若是在以往，我们需要用腰穿取得的脑脊液进行微生物培养，需耗费两周以上时间不说，还有可能培养不出来。”得益于基因测序技术的进步，脑脊液宏基因组二代测序（mNGS）技术能够更为快速地发现标本物里有没有致病菌的踪迹，并且只需要两天的时间就能拿到检测结果。

广谱抗真菌药的治疗效果并不理想，林先生的症状并未缓解，好在mNGS的医院-烟曲霉感染。

3月20日mNGS检测结果

经过治疗后，病人体温较前好转，精神状态有改善，但后续病人再次出现发热，体温最高达39℃，医生考虑可能出现病原体耐药或者可能合并了其他感染，所以又进行了一次宏基因组高通量测序。结果显示，第二次mNGS检测的reads数（）明显高于第一次检测的reads数（39条）。

4月11日mNGS检测结果

烟曲霉感染人类大脑时，发病非常隐匿，进入急性期后异常凶险。“翻阅了国际国内的资料，极难找到抢救、治疗成功的案例。而欧美国家最最成功的案例报道，抢救治疗了天后，患者还是死亡了。”

罕见归罕见，得益于医学的进步，人类找到了烟曲霉的特效药物-伏立康唑。为数不多的能突破血脑屏障在人脑内对真菌展开战斗的特效抗真菌药。缺点很明显，副作用特别巨大。国际同行之所以没有成功案例，大多是因为患者死于该抗生素带来的副反应。

03

特效药用了20多天

低热退了，副反应来了

连续使用该药物20多天，期间一直不计成本的运用白蛋白、球蛋白这类制剂为患者提升免疫力、增强营养。林先生如影随形的低热开始消退，颅压也从当初高得离谱，下降到了。这是好事，证明颅内感染得到了明显控制，继续使用下去，罕见的大脑内感染有望康复。

可也就是在这个时候，强烈的药物副反应开始出现。林先生开始出现明显的血尿，影像检查发现甚至在膀胱里发现了巨大的出血包块。治疗团队立即联系泌尿外科进行手术，可术中出血包块甚至顶破了膀胱带来了严重出血。

“我们一度以为患者会在手术台上下不来，因为他有这么多的基础病，身体状况不好。”张誉表示，万幸的是手术及时止住了出血，医院ICU护理、治疗又非常的合理。

几天后，林先生被再次从ICU转送到普通病房，暂时告别了生命危险。

“治疗方案必须要进行调整了，如果继续使用特效药物，剂量要开始慢慢的调整”，黄立安、毕伟等上级医生开始参与到治疗方案的修订。请血液科专家会诊后，停止了林先生免疫抑制剂的服用，避免外来药物打压患者自身的免疫力，导致真菌肆虐。考虑换用二线治疗药物，一种有效，副反应同样很大的药物，或者至少下调药物剂量。

04

病人成功抢救回来了

为了平衡好骨髓移植后的免疫抑制问题和抗感染问题，治疗团队动态观察着林先生的一系列指标。林先生前后共进行了四次mNGS检测，比较四次mNGS的结果可以看到，病情稳定后，病人mNGS结果中烟曲霉的reads数明显下降。“停免疫抑制剂后的血液情况也是动态的监测，不能治好了颅内感染，白血病又复发，然后就是做好营养支持”。

4月26日mNGS检测结果

6月5日mNGS检测结果

出现新问题、就马上解决问题，如此兵来将挡似的持续了2个多月的抗感染治疗，最后一次从林先生的腰穿积液里进行的真菌检测，其脑脊液中烟曲霉reads数已从最高的，下降到了3。“关键是患者的运动能力和神智开始恢复，能下地行走和自行用餐，已经符合出院标准。”

图片来源：医院神经内科张誉博士

“这基本上是一个奇迹，而这个奇迹和患者家属的配合也有着莫大的关系，老林在广州治疗的近3个月时间，他的妻子居功至伟”，毕伟透露道，持续三个月的抢救治疗，花费肯定巨大，最为关键的是，家属非常支持团队的积极抢救。

据悉，林先生后续仍然需要接受长期的抗感染治疗，而且治疗周期起码在2年以上才能彻底从大脑里赶跑致病细菌。但他在烟曲霉袭脑的情况下，被成功抢救了回来。

烟曲霉小Tips

烟曲霉是具有高适应性的腐生真菌，可以产生大量的空气传播孢子，孢子的生存能力很强，可以在多种环境条件下生存，广泛存在于土壤和腐烂的有机物中。平均每人每天经呼吸道吸入数百个烟曲霉孢子，但绝大多数免疫力正常的人不会被感染。然而，对于免疫缺陷的个体，由于机体的免疫防护功能弱，烟曲霉孢子就可能导致严重的感染性疾病。

烟曲霉是发达国家和发展中国家侵袭性曲霉病最主要的病原菌，至少占65%，尤其是在高危人群中以及血液系统恶性肿瘤患者中。美国移植相关感染监测网（TRANSNET）分析了-年间的数据，67%的分离株为烟曲霉，烟曲霉的隐形种占烟曲霉复合体的6%。

参考文献：

[1]贾震宇,李德东,姜远英,etal.烟曲霉关键致病因子研究进展[J].中国真菌学杂志,,8(4):-.

[2]王辉等译.临床微生物学手册：第11版，第二卷，主编：JameH.Jorgensen[美],MichaelA.Pfaller[美].中华医学电子音像出版社，.6

转发自南方都市报，原作者王道斌，编辑易福红

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