肠道菌群与脑肠轴相互作用关系研究进展

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人体肠道内定植了大量的细菌，它们参与机体多种生理功能的维持。大脑与胃肠道之间通过脑－肠轴进行双向关联。近年研究发现肠道菌群与脑－肠轴可相互作用、相互影响。肠道菌群可影响机体神经内分泌系统及免疫系统的功能，脑－肠轴功能变化同样也会改变肠道的菌群结构。人体肠道内定植着４００～１０００种细菌，总数达一百万亿，是人体自身细胞总数的１０倍，而其所含有的基因约为人体基因数量的１５０倍。肠道细菌具有维持宿主肠道微生态平衡、调节肠道动力、提高免疫功能、影响营养物质的吸收等多种重要的生理功能。脑－肠轴是大脑通过中枢神经系统（ＣＮＳ）、肠神经系统（ＥＮＳ）、下丘脑－垂体－肾上腺轴等与肠道进行双向联系的神经－内分泌－免疫网络，在调节胃肠运动功能、内脏敏感性、机体应激反应及认知等方面发挥重要的作用。近年研究发现，肠道菌群与脑－肠轴不仅可分别影响胃肠功能，它们之间也存在双向联系。肠道细菌用于慢性应激引起的大脑活动失调的小鼠，可改善大脑异常的可塑性，增加应激激素的分泌。肠道菌群可产生儿茶酚胺类、５－羟色胺及乙酰胆碱等神经信号物质，从而影响神经系统；还可作用于免疫系统，使血液中促炎细胞因子和抗炎细胞因子水平发生变化；肠道菌群还可影响神经内分泌系统如下丘脑－垂体－肾上腺轴的功能。反过来，脑－肠轴可通过神经内分泌、免疫及体液等途径改变肠道菌群的构成。１肠道菌群对脑－肠轴的影响１．１肠道菌群对中枢神经系统的影响中枢神经系统是人体的“司令部”，可调节肠道的消化、吸收等功能。同时，肠壁内的神经丛也可感受肠道疼痛、ｐＨ、肠内容物温度等的变化，并将这些信号通过迷走神经和舌咽神经传递至大脑皮层，影响中枢神经系统递质的合成释放。近年来，人们发现肠道菌群对中枢神经系统有很重要的影响。胎儿出生后，环境中的微生物在胎儿肠道内定植并且在大脑的发育过程中起着非常重要的作用。研究表明肠道菌群可调节脑源性神经营养因子（ｂｒａｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒ，ＢＤＮＦ）、突触素、突触后密集区蛋白（ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃｄｅｎｓｉｔｙｐｒｏｔｅｉｎ９５，ＰＳＤ－９５）等多种影响大脑发育及大脑可塑性的营养因子或蛋白质。Ｓｕｄｏ等发现与对照组小鼠相比，无菌（ｇｅｒｍｆｒｅｅ，ＧＦ）小鼠大脑皮层和海马中ＢＤＮＦ及Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体２ａ亚基的表达量均明显降低。此外，Ｈｅｉｊｔｚ等的研究结果显示与无特定病原体（ｓｐｅｃｉｆｉｃｐａｔｈｏｇｅｎｆｒｅｅ，ＳＰＦ）小鼠相比，无菌小鼠大脑前额皮质多个亚区域中突触可塑性相关基因的ｍＲＮＡ表达量明显降低，伴随这些变化的是其下丘脑、杏仁核等区域中的ＢＤＮＦ的ｍＲＮＡ的表达也明显降低。另一项研究发现给肠道慢性炎症小鼠喂食长双歧杆菌后，其ＢＤＮＦ的ｍＲＮＡ水平均恢复正常。以上研究说明中枢神经系统的发育需要肠道菌群。ＢＤＮＦ是一种活跃的蛋白质，参与机体认知、情感行为等活动的多个方面，是神经元生长发育及新神经元和突触分化的启动因子。此外，ＢＤＮＦ与人的情绪如焦虑等也有密切的关系。肠道菌群不仅可影响中枢神经系统的发育，越来越多的动物实验证实其还能影响中枢神经系统的功能，表现在对个体情绪如焦虑等的影响。旷场实验、明暗箱实验及群居接触实验是行为药理实验中用于筛选和观察抗焦虑药物的可靠实验方法。Ｃｌａｒｋｅ等研究发现与传统小鼠相比较，无菌小鼠焦虑样反应减弱，表现为明暗箱实验中穿梭次数增加；恢复其肠道菌群后焦虑样反应增强，表现为明暗箱实验中穿梭次数减少。Ｃｒｕｍｅｙｒｏｌｌｅ－Ａｒｉａｓ等的研究结果也显示在大鼠群居接触实验中，无菌大鼠在前两分钟时间内嗅同伴的时间明显短于ＳＰＦ大鼠；同时在旷场实验中，无菌大鼠在中央区域活动的次数减少，潜伏时间延长及在周边区域活动的时间增加，这些指标都是焦虑的反映。此外，Ｒａｏ等的临床研究也证实增加肠道乳酸杆菌和双歧杆菌的浓度可显著改善慢性疲劳综合征及肠易激综合征患者的心情及焦虑症状。以上结果说明缺乏肠道菌群的动物更容易产生焦虑情绪，且肠道细菌可改善焦虑情绪。肠道菌群影响中枢神经系统的功能可能是通过产生神经信号物质或者通过调节内分泌细胞激素的分泌实现的。Ｄｅｓｂｏｎｎｅｔ等的研究证实给大鼠口服双歧杆菌后，其外周神经系统中５－羟基色氨酸浓度及大脑５－羟吲哚乙酸及苯乙酸的浓度均明显高于对照组。此外，多种乳酸杆菌均可合成并释放γ－氨基丁酸，影响下丘脑前部（ａｎｔｅｒｉｏｒｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ，ＡＨ）神经元的兴奋性。付少丽等使用ＨＥ染色法对重型颅脑损伤小鼠脑组织病理形态学进行观察，发现肠道细菌中的重要菌株———嗜酸乳杆菌对伤后小鼠脑组织神经细胞变性、坏死和水肿具有改善作用。但肠道菌群影响神经系统的具体机制有待进一步研究。１．２肠道菌群对肠神经系统的影响有“第二脑”之称的肠神经系统控制着胃肠道的动力、局部血流等生理功能。肠神经系统的功能受黏膜屏障、中枢神经系统等多个因素的影响。近几年，肠道菌群与肠神经系统结构功能的关系日益受到人们的

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